Crispin Glover, fils de l'acteur Bruce Glover, obtient dès son adolescence, des rôles dans des shows télévisés, Happy Days (1974), Hill Street Blues (1981) et Family Ties (1982). Il devient acteur professionnel en 1977. Confiné dans le petit écran, il se tourne vers le cinéma où il fait ses débuts dans My Tutor (1983) puis dans Vendredi 13 - Chapitre final (1984).
L'année 1985 le couronne de succès. Il incarne le père de Michael J. Fox, George McFly, dans Retour vers le futur. Il se fait également remarqué par son interprétation dans la comédie The Orkly Kid puis dans Le Fleuve de la mort (1987). En 1989, il refuse de signer à nouveau pour Retour vers le futur II.
En 1990, Glover tourne avec David Lynch, dans le rôle du maniaque Cousin Dell dans Sailor et Lula. Puis il enchaîne les apparitions, Andy Warhol dans Les Doors (1991), Dead Man (1995), Gilbert Grape (1993) aux côtés de Johnny Depp, Even Cowgirls Get the Blues (1993) et Larry Flynt (1996). Quand il ne tourne pas, Crispin Glover s'adonne à d'autres occupations artistiques. Dès l'âge de 18 ans, il écrit son premier roman, Billow Rock. Depuis, il a créé sa propre maison d'édition, Volcanic Eruptions press. En 1995, Glover se lance comme réalisateur et scénariste de What is it ? (2005), une création fantaisiste.
Pour l'an 2000, il revient sur le devant de la scène dans deux grosses productions, Nurse Betty et Charlie et ses drôles de dames dans lequel il incarne Le Sac d'Os. Un personnage qu'il retrouve dans la suite sortie en 2003, Charlie's angels - les anges se déchaînent. La même année, il obtient le rôle principal dans Willard de Glenn Morgan. 2007 semble marquer son grand retour. Il est à l'affiche de quatre films, The I Scream Man, Big Movie et 9.
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