Le futur "pape du trash" grandit à Baltimore, que la majeure partie de ses films prennent pour cadre. Il commence par tourner quelques films amateurs au milieu des années 60. Ses amis et voisins forment son excentrique troupe d'acteurs, dont certains membres (Mary Vivian Pearce, Mink Stole) apparaîtront dans la quasi-totalité de ses films, et dont la vedette incontestée reste le futur protagoniste de Pink Flamingos -entre autres-, Harry Glenn Milstead (surnommé Divine).
Le cinéaste projette ses premières créations (parmi lesquelles Mondo Trasho) dans des salles d'art et essai de la région. Sa notoriété n'en franchit pas encore les frontières, même si son public s'accroît, attiré par le bouche-à-oreille et une réputation scandaleuse. Le succès arrive avec Pink Flamingos en 1972, nouveau film à micro-budget, mais distribué plus largement (dans le circuit des salles proposant des séances de minuit), qui ne tarde pas à devenir culte, maniant avec malice le mauvais goût, la subversion des valeurs familiales, et la provocation. Suivent quelques réalisations qui exploitent la même veine, parmi lesquelles Female Trouble ou Polyester, qui expérimente pour la première et denrière fois de l'histoire du cinéma le procédé de l'Odorama.
Arrive l'année 1988 et Hairspray, qui, suivi deux plus tard par Cry-Baby -film dans lequel Johnny Depp trouve son premier rôle principal au cinéma-, lui permet de conquérir une audience plus large, au prix d'un léger toilettage qui ne remet toutefois pas en cause les caractéristiques de son cinéma, toujours aussi corrosif. Avec Serial Mother, il confirme cette inflexion, et offre à Kathleen Turner le rôle d'une mère si aimante -et givrée- qu'elle en vient aux pires extrêmités. Dans Pecker, en 1998, il met en scène le jeune Edward Furlong, aspirant photographe.
Il enchaîne, deux ans plus tard, avec Cecil B. DeMented, (présenté hors compétition au festival de Cannes en 2000), puis avec le déjanté et lubrique Dirty shame. A l'occasion, le réalisateur se fait acteur, dans Serial Mother ou Le Fils de Chucky.
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