Mary Lynn Rajskub démarre sa carrière en tant qu'humoriste sur scène. Remarquée par Bob Odenkirk et David Cross , elle rejoint leur émission satirique "Mr. Show with Bob and David" (1994) qu'elle quitte au bout d'un an. En 1998, elle s'oriente vers le cinéma en jouant dans le film Bury Me in Kern County, avant d'apparaître dans Man on the Moon et Eh mec, elle est où ma caisse ? (2000).
Retour à la télévision en 1999, avec un rôle récurrent dans les deux dernières saisons de la série comique "Les Dessous de Veronica". Un passage par Gilmore Girls, et elle devient l'alliée de Jack Bauer au sein de la Cellule Anti-Terroriste de 24 heures chrono (2003).
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