Mary Elizabeth est née à Rocky Mount, en Caroline du Nord (USA). Comme sa soeur Adeline Perreaut, elle est atirée très tôt par une carrière d'actrice. Elle se passionne pour l'art en découvrant d'abord celui de la danse.
Ainsi, espérant devenir ballerine, elle reçoit en 1996 l'opportunité d'étudier la danse dans un programme d'été prestigieux, la Joffrey Ballet School à Chicago. Là bas, elle perfectionne plus particulièrement la danse classique et le jazz, mais décide de se lancer dans une carrière d'actrice.
A la télévision, elle fait ses débuts en guest star dans une série très populaire, Les Anges du bonheur, à l'âge de 13 ans. Elle obtient ensuite le rôle de Jessica Benett dans la série Passions, de 1999 à 2000.
C'est en 2006 qu'elle se fait vraiment connaitre en obtenant systématiquement ses rôles les plus importants dans des thrillers, notamment dans Destination finale 3, puis dans Boulevard de la mort de Quentin Tarantino.
La même année, dans un genre différent, on la retrouve dans le film choral Bobby d'Emilio Estevez, construit autour des dernières heures de Robert « Bobby » Kennedy, le frère cadet de JFK.
En 2007, elle interprète dans Die Hard 4 - retour en enfer, le rôle de Lucy Genero-McClane, la fille de John McClane (Bruce Willis).
Elle obtient en 2010 un rôle principal, celui de Ramona Flowers, dans Scott Pilgrim, réalisé par Edgar Wright. A 26 ans, elle est également à l'affiche du thriller The Thing avec Joel Edgerton.
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