Nicolas Duvauchelle fait ses premiers pas au cinéma en 1999 dans Le Petit voleur d'Erick Zonca. Il tourne ensuite à deux reprises sous la direction de Claire Denis dans Beau travail (1999) et Trouble every day (2001).
Remarqué pour son visage de beau ténébreux, sa voix rauque et son côté rebelle, le jeune comédien incarne un Snowboarder en quête de succès dans le film d'action d'Olias Barco et donne la réplique à Laura Smet dans le drame Les Corps impatients (2003) de Xavier Giannoli. Sachant allier rôle physique et talent dramatique, Nicolas Duvauchelle se voit proposer par Jean-Pierre Améris le personnage d'Antoine, un boxeur devant faire face à ses pulsions destructrices, dans Poids léger.
2005 est une année clef dans la vie de l'acteur tant au niveau professionnel que personnel. Il retrouve Xavier Giannoli pour Une aventure, aux côtés de Ludivine Sagnier qui deviendra sa compagne dans la vie. Par la suite, il tourne sous la direction de Bruno Chiche dans Hell, adaptation à l'écran du roman de Lolita Pille. Cette année 2006 ne laisse aucun répit à Nicolas Duvauchelle qui apparaît dans plusieurs films très différents les uns des autres : Le Grand Meaulnes, adapté du roman d'Alain Fournier, et Avril premier long-métrage de Gérald Hustache-Mathieu.
L'acteur côtoie ensuite de nombreuses stars, telles que Daniel Auteuil et Monica Bellucci dans Le Deuxième souffle et obtient un rôle dans le terrifiant A l'intérieur. Il change ensuite de registre, en interprétant un jeune homme qui croit trouver son salut dans le terrorisme, avec le film d'espionnage Secret Défense, aux côtés de Gérard Lanvin et Vahina Giocante. Il retrouvera l'actrice deux ans plus tard dans La Blonde aux seins nus de Manuel Pradal. Entre temps, il tourne auprès de grands réalisateurs français comme André Téchiné (La Fille du RER), Alain Resnais (Les Herbes folles) et Claire Denis (White Material). Son agenda de 2010 est bien rempli puisqu'il est notamment à l'affiche de la comédie dramatique Happy Few aux côtés de Marina Foïs et Roschdy Zem.
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