Après des cours à l'Académie d'art dramatique de Rome, Nicoletta Braschi débute au cinéma dans le rôle de la Sainte Vierge dans Tu mi Turbi sous la direction de Roberto Benigni, qui deviendra son mari. La comédienne partage l'affiche avec le comique italien en 1986 dans Down by Law de Jim Jarmusch qui l'engage dans Mystery train où elle campe une jeune Italienne perdue à Memphis.
Elle joue dans la plupart des films réalisés par Roberto Benigni : Le Petit Diable, Johnny Stecchino, Le Monstre ou encore La vie est belle, Prix spécial du jury à Cannes et Oscar du meilleur film étranger. En 2002, elle est la fée bleue dans Pinocchio, toujours aux côtés et sous la direction de son mari. La cinéaste Francesca Comencini lui propose d'incarner Anna une comptable dans J'aime travailler (2005), ce qu'accepte la comédienne à condition d'être uniquement rémunéré sur les bénéfices du film. Puis, Le Tigre et la neige lui donne l'occasion de retrouver son mari dans un long métrage ayant pour toile de fond l'intervention américaine en Irak.
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