Né d'un père américain et d'une mère anglaise, Paul Rudd obtient un diplôme de théâtre de l'Université du Kansas avant d'étudier à Los Angeles au sein de l'American Academy of Dramatic Arts/West. Après avoir beaucoup joué sur scène, il se révèle au grand public en 1993 dans la série télévisée Les Soeurs Reed, où il tient un rôle récurrent.
C'est en 1995 que Paul Rudd débute véritablement sur grand écran. Des débuts variés, puisqu'il apparaît successivement dans le film d'horreur Halloween 6 et la comédie Clueless, avant de jouer dans le Romeo + Juliette de Baz Luhrmann, aux côtés de Leonardo DiCaprio et Claire Danes. En 1998, il décroche son premier grand rôle avec la romance L' Objet de mon affection, où il donne la réplique à Jennifer Aniston, puis tourne sous la direction de Lasse Hallström dans L' Oeuvre de Dieu, la part du diable.
A partir de 2001, Paul Rudd se spécialise dans la comédie. Il est notamment au casting du carton La Nuit au musée et appartient à la "famille" du réalisateur/scénariste/producteur Judd Apatow, qui renouvelle le genre comique aux Etats-Unis. Il apparaît ainsi dans Présentateur vedette : la légende de Ron Burgundy (2004), 40 ans, toujours puceau (2005), En cloque, mode d'emploi (2007) ou encore Sans Sarah rien ne va !.
Bien connu des fans de la série Friends, où il campe Mike, le mari de Phoebe, Paul Rudd est à l'affiche, en 2009, de la comédie Les Grands frères, où il donne la réplique à Seann William Scott, film dont il a co-signé le scénario. Il reste fidèle au clan Apatow en jouant dans I Love You, Man et L' An 1. En 2009, Paul Rudd s'essaie au doublage avec le film d'animation Monstres contre Aliens.
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