Pierre Arditi débute la comédie par l'intermédiaire de sa soeur Catherine, inscrite au cours d'art dramatique de Tania Balachova, qui l'encourage à embrasser cette carrière pour laquelle, au départ, il ne se sentait pas particulièrement fait.
Ses débuts sont modestes. En 1965, il entre dans la compagnie de l'acteur, metteur en scène et écrivain Marcel Maréchal, et joue pour la première fois au théâtre dans L'opéra du monde d'Audiberti. Il gravit les échelons au fur et à mesure des années, passant de la figuration aux seconds puis premiers rôles. Il joue ainsi dans Diderot à corps perdu, mis en scène par Jean-Louis Barrault, Trois lits pour huit de Pierre Mondy, ou encore Tailleur pour dames sous la direction de Bernard Murat. Il apparaît également à la télévision, où il est notamment dirigé par Michel Mitrani et Serge Moati. En 1971, le cinéaste Roberto Rossellini lui confie le rôle de Blaise Pascal dans le téléfilm du même nom.
Comédien de théâtre, Pierre Arditi effectue ses véritables débuts devant la caméra en 1977 avec L'Amour violé, où il croise un autre jeune débutant, Daniel Auteuil. Sa première vraie rencontre avec la cinéma se produit trois ans plus tard, lorsqu'il fait la connaissance d'Alain Resnais, qui le dirige pour son Oncle d'Amérique. Il enchaîne avec Pile ou face de Robert Enrico, où il donne la réplique à Philippe Noiret et Michel Serrault. En 1982, il retrouve son réalisateur fétiche Alain Resnais pour La Vie est un roman, où il retrouve Sabine Azéma. Le réalisateur, au cours des années 80, le dirigera encore dans L'Amour à mort (1984) et Mélo (1986), qui le voit récompensé par le César du meilleur second rôle.
Arditi enchaîne alors les films et les pièces de théâtre, jouant notamment en 1987 dans la pièce à succès L'Éloignement, au Théâtre de la Gaîté-Montparnasse, mis en scène par Bernard Murat: "Ce n'est pas un métier de radin, il faut dépenser sans compter. Faire deux choses en même temps, j'en ai besoin pour être créatif". Il étend également son registre : il est un haut fonctionnaire dans le film d'espionnage Agent trouble réalisé par Jean-Pierre Mocky, un inspecteur épris de vengeance dans Radio corbeau d'Yves Boisset, ou encore un chirurgien maladivement jaloux dans la comédie Vanille fraise, mise en scène par Gérard Oury.
Il retrouve en 1992 "son" réalisateur Alain Resnais pour Smoking / No Smoking, film en deux parties dans lequel il joue, avec Sabine Azéma, tous les rôles. Les films reçurent le Prix Louis-Delluc 1993, l'Ours d'argent à Berlin, le Prix de la Critique française, et cinq Césars (meilleurs film, réalisateur, acteur, scénario et décor). Alternant toujours le théâtre et le cinéma, Pierre Arditi s'essaie au drame historique dans Le Hussard sur le toit (1995), rejoint pour la première fois la "famille" Lelouch dans Hommes, femmes : mode d'emploi et pousse la chansonnette pour Alain Resnais dans On connaît la chanson (1997), comédie musicale qui remporte un grand succès et de nombreux prix. Claude Lelouch le fait encore tourner dans Hasards ou coincidences l'année suivante, puis il joue son propre rôle dans Les Acteurs, comédie biographique de Bertrand Blier.
En parallèle au théâtre et au cinéma, il ne délaisse pas non plus la télévision, à qui il doit en partie sa popularité. Il y apparaît très fréquemment à partir de 1994. Papa-modèle marié à Brigitte Fossey dans Un et un font six, il tourne également, entre 1994 et 1996, L'enfant de Cuba, L'enfant de Soweto et L'enfant d'Israël. Il retrouve Yves Boisset pour "L'affaire Dreyfus" en 1994, et travaille avec Caroline Huppert (J'ai deux amours, 1995), Jean-Michel Ribes (Faisons un rêve, 1995, remake du film de Sacha Guitry), Elisabeth Rappeneau (L'amour dans le désordre, 1997). Il participe aussi à l'aventure de l'imposante saga de 1998, Le Comte de Monte-Cristo, de Josée Dayan, record d'audience dans le domaine de la fiction télévisée.
Durant les années 2000, Il prête ses traits à l'inspecteur Larsan dans les films de Bruno Podalydès adaptés du roman de Gaston Leroux, Le Mystère de la chambre jaune (2002) et sa suite, Le Parfum de la dame en noir (2004) une nouvelle fois aux côtés de Sabine Azéma. Il retrouve également la "famille" Alain Resnais (André Dussollier, Lambert Wilson et Sabine Azéma) dans Pas sur la bouche en 2003 et dans Coeurs en 2006. En 2008 il côtoie Miou-Miou et Valeria Bruni Tedeschi dans une adaptation d'Agatha Christie, Le Grand alibi, réalisé par Pascal Bonitzer. A la télévision, le 3 novembre 2007, il interprète en direct la pièce de Sacha Guitry, Faisons un rêve, sur la scène du théâtre Edouard-VII, aux côtés de Michèle Laroque et François Berléand dans une mise en scène de Bernard Murat.
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