Etudiant en comédie à Londres, Rufus Sewell fait ses premiers pas d'acteur sur les planches de la capitale anglaise. En 1991, il apparaît pour la première fois sur grand écran aux cotés de la chanteuse Patsy Kensit dans le drame Twenty-One.
Quatre ans et quelques téléfilms plus tard, il joue dans Carrington de Christopher Hampton puis enchaîne sur une autre production britannique en costume, Hamlet de Kenneth Branagh (1996). C'est cependant en 1997 que le comédien se révèle au grand public, perdu dans le labyrinthique Dark City signé Alex Proyas, succès critique et public surprise.
Loin de se cantonner dès lors aux grosses productions de science-fiction, Rufus Sewell reste tout d'abord fidèle à sa Grande-Bretagne natale, comme en témoigne sa participation à Martha, Meet Frank, Daniel and Lawrence en 1998. Puis, c'est la traversée de l'Atlantique, avec Illuminata de John Turturro (1998), L'Elue avec Kim Basinger (2000) et Chevalier de Brian Helgeland (2001) qui lui permet de retrouver ses compatriotes Paul Bettany et Mark Addy.
En 2002, Rufus Sewell est à l'affiche de son premier véritable film d'action, The Extremists, réalisé par Christian Duguay, et enchaîne avec le drame Tristan & Yseult (2003). Acteur éclectique, Rufus Sewell aime varier les registres en tournant dans le film d'aventure La Légende de Zorro aux côtés de Catherine Zeta-Jones et Antonio Banderas puis dans la romance Paris je t'aime sous la direction de Wes Craven, un des 20 réalisateurs du film. En 2006, l'acteur prête ses traits à Jasper dans la comédie romantique The Holiday de Nancy Meyers avec Cameron Diaz et Kate Winslet, et poursuit sa carrière en jouant dans le drame Amazing Grace. Le thriller L'Illusionniste de Neil Burger offre l'opportunité à Rufus Sewell qui incarne le rôle du prince Leopold, de donner la réplique à Edward Norton, son rival dans le film.
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