Originaire d'un village côtier de la Province de Barcelone, Sergi Lopez, ado turbulent et peu intéressé par les études, suit des cours de comédie et de cirque en Espagne, avant de s'inscrire, à Paris, à l'Ecole Internationale de Théâtre de Jacques Lecoq, dont l'enseignement est centré sur le travail corporel. C'est là que le remarque Manuel Poirier, à la recherche d'un acteur à l'accent espagnol pour La Petite Amie d'Antonio, oeuvre attachante et première étape d'une longue collaboration entre le cinéaste et le comédien catalan.
Sergi Lopez accède à la notoriété grâce à Western, le road-movie bigouden de Poirier qui enchante le Festival de Cannes en 1996 et rencontre un beau succès public. Drôle et chaleureux, ce latin lover atypique est sollicité par des réalisatrices comme Corsini (La Nouvelle Eve) et Vernoux (Rien à faire, Reines d'un jour). En 1999, il partage le fantasme de Nathalie Baye dans Une liaison pornographique, premier film du belge Frédéric Fonteyne. A la même période, il tourne régulièrement dans son pays natal -il est notamment dirigé à plusieurs reprises par Miguel Albaladejo et le Catalan Ventura Pons.
La consécration arrive en 2000 avec le thriller de Dominik Moll, Harry, un ami qui vous veut du bien : impressionnant dans un rôle inattendu de psychopathe, le comédien à l'air jovial décroche le César du Meilleur acteur en 2001. Sergi Lopez prend ensuite part à des projets aussi singuliers que le western médiéval Rencontre avec le dragon ou le loufoque Janis et John. Fidèle compagnon de route de Manuel Poirier (Les Femmes... ou les enfants d'abord, Chemins de traverse, La Maison), il se plaît à susciter tantôt la sympathie tantôt la crainte : choisi par Frears pour incarner l'odieux trafiquant Sneaky dans Dirty pretty things (2003), il campe un instituteur bienveillant dans Les Mots bleus, un aveugle hédoniste dans Peindre ou faire l'amour (2005) et un terrifiant capitaine franquiste dans Le Labyrinthe de Pan de Guillermo Del Toro, prestation très remarquée à Cannes en 2006. Seul en scène en 2007 avec Non solum, un spectacle qu'il a co-écrit, il est en 2009 l'époux d'Alexandra Lamy dans Ricky de François Ozon et l'amant de Kristin Scott Thomas dans Partir de Catherine Corsini. Il retrouve l'année d'après son cinéaste fétiche Manuel Poirier dans Le Café du pont, où il partage l'affiche avec Bernard Campan.
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