Très jeune, dès l'âge de treize ans, Seth Rogen apprivoise l'art de la comédie en faisant du stand-up. Après un rôle récurrent dans la série Freaks and Geeks (1999) et une apparition au générique de Donnie Darko (2001), le jeune Canadien rencontre un premier succès grâce à la série Les Années campus , sur laquelle il cumule les fonctions d'acteur et de scénariste.
C'est en 2005 que Seth Rogen se fait véritablement connaître du grand public en incarnant l'un des amis de Steve Carell qui est, à 40 ans, toujours puceau. Il appartient désormais à la "famille" comique du réalisateur-scénariste-producteur Judd Apatow, qui lui donne en 2007 le rôle principal d'En cloque, mode d'emploi. Également à l'affiche de Toi et moi... et Duprée et SuperGrave, Seth Rogen, qui ne jure que par la comédie, s'essaie par ailleurs beaucoup à l'exercice vocal en incarnant des personnages dans les films d'animation Les Chroniques de Spiderwick, Shrek le troisième, Horton, et Monstres contre Aliens, Paul et Kung Fu Panda 2.
Considéré comme une valeur sûre du nouveau cinéma comique américain, Seth Rogen est la vedette de Délire Express (2008) puis de Zack & Miri tournent un porno (2009), sous la direction de Kevin Smith. En 2011, il connaît un véritable tournant dans sa carrière en incarnant le célèbre Green Hornet sur grand écran, mis en scène par Michel Gondry, dont il signe le scénario en collaboration avec son ami Evan Goldberg. Acteur comique, il prouve également qu'il peut incarner des rôles dramatiques avec Take This Waltz (2011) de Sarah Polley et 50/50 de Jonathan Levine .
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