William Lustig est le neveu du boxeur Jake La Motta. Lorsqu'il tournera son premier long-métrage Maniac en 1980, de son côté Martin Scorsese, autre cinéaste natif de New York, tourne Raging Bull précisément sur la vie de La Motta. Retour d'ascenseur qui fait de Lustig un homme prédestiné au monde du cinéma. Il grandit à New York, et la ville restera présente dans son oeuvre. Lustig filmera son atmosphère glauque et violente dans des polars sociaux puis dans la série des Maniac Cop.
William Lustig débute très tôt sa carrière cinématographique avec un poste de chef-monteur sur Un justicier dans la ville en 1973. Il a donc tout juste dix-huit ans. Ses vrais débuts derrière la caméra se font, comme pour d'autres cinéastes new-yorkais de l'époque (Abel Ferrara notamment) dans l'industrie du cinéma pornographique. Il réalise ainsi en 1977 deux films érotiques sous le pseudonyme de Billy Bagg, Hot Honey et The violation of Claudia. Mais son véritable premier long-métrage est un film d'horreur aujourd'hui devenu culte. Lustig décide aux côtés de son comédien principal Joe Spinell de se lancer avec quelques sous et beaucoup d'énergie dans la tournage de Maniac. Le film au final, bien que d'un budget très réduit, bénéficie du travail du grand maquilleur Tom Savini. Il connait un immense succès auprès du public cinéphile amateur d'horreur. Lustig y effectue sa première incursion dans un genre bien à lui qu'il développera dix ans après avec la série des Maniac Cop, le thriller mâtiné d'épouvante. Au vu du succès manifeste rencontré par le film, son créateur envisage une suite. Quelques plans d'un Maniac 2 sont tournés, mais suite au décès brutal du comédien principal Joe Spinell, le film ne sera jamais terminé.
Trois ans plus tard William Lustig tourne Vigilante - justice sans sommation, avec quelques stars de série B de l'époque, Fred Williamson et Robert Foster. Il s'agit d'un film s'inscrivant dans la lignée des polars américains des années 80 prenant pour thème l'autodéfense et la justice sociale. William Lustig creuse le genre du polar urbain avec deux films tournés coup sur coup en 1989, Hit List et Relentless, mais ces films ne rencontrent que peu de succès. Sa carrière est à un tournant, c'est alors qu'avec le scénariste Larry Cohen ils décident de prolonger le concept de Maniac pour parvenir finalement au personnage de policier meurtrier de Maniac Cop (1989). Lustig choisit Bruce Campbell pour un des rôles principaux, et le projet se monte une fois de plus avec très peu de moyens financiers. Le réalisateur Sam Raimi vient en renfort tourner quelques plans et jouer dans une séquence. Maniac Cop remporte un très grand succès, à tel point qu'un Maniac Cop 2 est immédiatement mis en chantier et tourné l'année suivante.
En 1993 William Lustig accepte de rajouter un troisième volet à la série. Maniac Cop 3 fut parasité par les incursions du studio, échappa à son metteur en scène et s'avèrera au final être un échec. Lustig ne signera vers la fin des années 1990 que deux séries Z passées inaperçues, The Expert et Uncle Sam. Il cumule les projets avortés. On vit son nom associé au film True romance puis à Reservoir dogs sans que cela n'aboutisse jamais en raison d'un différend artistique avec leur scénariste Quentin Tarantino, pourtant grand amateur de son oeuvre. En 2000 sa carrière prend une nouvelle orientation. Il ne tourne plus mais produit des émissions pour la télévision.
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